Порушення обміну амінокислот
Розрізняють спадкові та набуті порушення обміну амінокислот. Найбільша швидкість обміну амінокислот спостерігається в нервовій тканині. З цієї причини в психоневрологічній практиці різні спадкові аміноацідопатіі вважаються однією з причин слабоумства. Гідроліз білків в шлунку відбувається при перетворенні в кислому середовищі пепсиногена в пепсин. Пепсин розщеплює зв'язки між ароматичними амінокислотами, що сусідять з карбоксильними амінокислотами. Пепсин інактивується в лужному середовищі. Цей етап перетравлення білків відсутня у хворих після резекції шлунка, у хворих, які тривалий час приймають інгібітори Na-K-АТФази, наприклад омепразол. Розщеплення пептидів пепсином припиняється після надходження хімусу в тонку кишку.
У тонкій кишці поліпептиди піддаються подальшому розщепленню протеазами, які містяться в соку підшлункової залози і на поверхні ворсинок ентероцитів. Основне розщеплення пептидів здійснюють панкреатичні ферменти: трипсин, хімотрипсин, еластаза, карбоксипептидази А і В. Трипсин розщеплює поліпептидні ланцюжки в місцях з'єднання основних амінокислот (лізину, аргініну), в той час як хімотрипсин руйнує зв'язку ароматичних амінокислот (фенілаланіну, тирозину, триптофану). Еластаза розщеплює зв'язку аліфатичних пептидів. При протеолизе, здійснюваному панкреатическими ферментами, відбувається відщеплення олігопептидів і деяких вільних амінокислот. Мікроворсинки ентероцитів мають на своїй поверхні ендопептідази і екзопептідази, що розщеплюють олігопептиди до амінокислот і ди-, тріпептідов. Всмоктування ді-і тріпептідов здійснюється за допомогою активного транспорту. Ці продукти потім розщеплюються до амінокислот внутрішньоклітинними пептидазами ентероцитів. Амінокислоти абсорбуються за принципом механізму котранспорта з натрієм на апикальном ділянці мембрани. Існують як мінімум п'ять
симпорта Na / амінокислота, які розрізняються за типами переносяться амінокислот: нейтральний транспорт (переносить нейтральні амінокислоти), основний (який переносить аргінін, лізин, гістидин), дікарбоксільних (транспортує глутамат, аспартат), гідрофобний (транспортує фенілаланін, метіонін) і імінотранспорт (переносить пролин , гидроксипролин).
Описано спадкові порушення функції окремих переносників амінокислот, що призводять до дефіциту цих амінокислот. Іншою причиною дефіциту амінокислот в організмі є різні порушення в роботі ферментів.
Ензимопатії - загальна назва хвороб або патологічних станів, що розвиваються внаслідок відсутності або зниження активності тих чи інших ферментів. Виділяють спадкові ензимопатії, в основі яких лежить генетично обумовлена недостатність одного або декількох ферментів, і придбані ензимопатії, що розвиваються як наслідок різних хвороб, частіше хронічних. Описано наступні варіанти порушень активності ферментів:
- повна блокада (виключення) синтезу ферменту;
- зниження активності ферменту;
- порушення систем або біохімічних реакцій, від яких залежить активність ферменту.
Особливістю перебігу спадкових ензимопатій є наявність так званого прихованого періоду, коли хвороба клінічно не проявляється, але може бути запідозрений або встановлена на підставі біохімічних досліджень крові, сечі, калу. Перші клінічні симптоми спадкових ензимопатій зазвичай виявляються в ранньому дитячому віці, але в ряді випадків хвороба може тривалий час протікати безсимптомно і клінічно проявляється у дітей старшого віку або у дорослих. Численні патологічні стани, обумовлені дефіцитом одного або декількох ферментів, характеризуються великою різноманітністю течії, прогноз їх різний.
Розглянемо порушення обміну амінокислот на прикладі тирозину і метіоніну.
Тирозин - α-аміно-β- (n-оксифеніл) -пропіонова кислота, є замінної ароматичної одноосновної амінокислотою. Тирозин входить до складу молекул білків, в тому числі ферментів, служить биосинтетическим попередником катехоламінів (диоксифенилаланина, дофаміну, адреналіну, норадреналіну, меланінів, тираміну), а також багатьох білково-пептидних гормонів, зокрема гормонів щитовидної залози (тироксину і трийодтироніну), будучи йодованим компонентом специфічного білка щитовидної залози тиреоглобуліну. Недостатність тирозину в організмі веде до порушення синтезу білків, катехоламінів та ін. Порушення обміну тирозину виявляють при захворюваннях печінки і нирок, алкоголізмі, меланомі, а також при спадкової патології (тирозиноз, алкаптонурія, альбінізм).
Альбінізм - вроджена аномалія обміну тирозину. При цьому порушується вироблення ферменту тирозинази, внаслідок чого відбувається блок перетворення диоксифенилаланина (ДОФА) в меланін. У альбіносів освіту і обмін адреналіну не порушуються, тому важко припустити, що обмін тирозину гальмується на більш ранніх стадіях перетворення (до стадії освіти ДОФА).
Разом з тим спостерігають і таке патологічний стан, при якому посилено утворюється меланін. Так, в процесі розвитку злоякісної пухлини - меланоми - значна частина тирозину і фенілаланіну використовується клітинами для синтезу меланіну. Виникає дефіцит цих амінокислот, що викликає порушення білкового обміну.
Алкаптонурия - захворювання, обумовлене аутосомно-рецесивним дефектом синтезу гомогентизиновой кислоти. При нормальних умовах фермент n-оксіфенілпіруватоксігеназа (разом з вітаміном С) перетворює n-оксіфенілпіруват, утворений з тирозину, в гомогентизинової кислоту. У нирках гомогентізіновая кислота перетворюється в 4-метілацетоуксусную кислоту. Якщо з якихось причин цей процес гальмується, то накопичення гомогентизиновой кислоти призводить до утворення хінонову поліфенолів (охронозних ферментів), які виводяться нирками і обумовлюють темне забарвлення сечі. Гомогентізіновая кислота пригнічує фермент лізілгідроксілазу, через що відбувається порушення синтезу колагену, а охронозний фермент алкаптон в повному обсязі виводиться з сечею і відкладається в хрящовій і інших видах сполучної тканини, викликаючи їх крихкість. Такі зміни часто призводять до кальцифікації і дегенеративного артриту хребта, суглобів кінцівок, пігментації склер і хрящів вушних раковин і ін. Захворювання можна виявити в ранньому дитячому віці (сеча швидко темніє на повітрі).
Тирозиноз Медес - захворювання, при якому порушена активність n-оксіфенілпіруватоксігенази або печінкової тірозінамінотрансферази. На відміну від алкаптонуріі при цій патології в печінці взагалі не утворюється гомогентізіновая кислота. Розвиваються печінкова недостатність і нефропатія, важкі форми міастенії.
Спадкова тирозинемия - захворювання, яке пов'язане з недостатністю або відсутністю ферментів парагідроксіфенілпіруватоксідази (синтезується в печінці та нирках) і тірозінтрансамінази (виробляється тільки в печінці). Дані ферменти відіграють важливу роль в катаболизме фенілаланіну шляхом утворення тирозину. Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом.
За перебігом виділяють гостру і хронічну форми хвороби. Хворі з гострою формою захворювання помирають протягом перших місяців життя. Хронічна форма повільно прогресує з розвитком важкого ураження печінки і нирок. У печінці розвиваються стеатоз, дифузний фіброз. У дітей старшого віку формується цироз печінки з проліферацією жовчних проток.
Для клінічної картини даного захворювання характерно відставання в розумовому і фізичному розвитку, анорексія, блювота, проноси, жовтяниця, збільшення розмірів печінки і селезінки, асцит, набряки аж до анасарка, кровоточивість, розвиток рахіту.
При хроматографическом дослідженні амінокислот сироватки крові виявляють гіпертірозінемію, в ряді випадків - підвищення вмісту метіоніну.
Найчастішим ускладненням даного захворювання є гигантоклеточная трансформація гепатоцитів. Більш ніж у 1/3 хворих з хронічною тирозинемії розвивається гепатоцелюлярна карцинома.
Лікування полягає в призначенні дієти, бідної фенилаланином і метіоніном. Показано призначення великих доз вітаміну D (10 000-15 000 ОД / добу).
Метіонін (α-аміно-γ-метілтіомас-ляная кислота) - незамінна для людини кислота, яка входить до складу багатьох білків. Метіонін необхідний для здійснення реакцій трансметилирования, що беруть участь в біосинтезі креатину, холіну, адреналіну і інших біологічно активних речовин, а також в знешкодженні різних токсичних метаболітів. Метіонін всмоктується в тонкій кишці і надходить у печінку, де піддається основним перетворенням. Основний шлях обміну метіоніну проходить через освіту цистеїну. Недолік метіоніну супроводжується серйозними порушеннями обміну речовин, в першу чергу обміну ліпідів, і є причиною важких уражень печінки, зокрема її жировій інфільтрації. Порушення обміну метіоніну в організмі людини пов'язані в основному зі спадковими ензимопатіях, які характеризуються повною відсутністю або недостатністю ферментів, які беруть участь в його перетвореннях.
При недостатності ферменту, що активує метіонін, клінічні прояви подібні з тирозинемії. У хворих спостерігається збільшення печінки і селезінки з розвитком дрібновузлового цирозу.