5. Особливості клінічного перебігу АІТ у дітей
1.Етіологія
Аутоімунний тиреоїдит (зоб Хашимото).
Аутоімунний тиреоїдит (АІТ) є одним з найпоширеніших захворювань щитовидної залози, з моменту опису якого японським хірургом Хашимото пройшло більше 80 років. Разом з тим до теперішнього часу щодо АІТ є ряд невирішених проблем: етіологія і патогенез захворювання недостатні ясні; немає єдиної загальноприйнятої класифікації АІТ; немає чітких критеріїв діагнозу; патогенетична терапія захворювання відсутня, а підходи симптоматичної терапії неоднозначні.
В даний час під АИТ розуміють хронічне органоспецифічних захворювання щитовидної залози, що характеризується лімфоїдної інфільтрацією її тканини, що виникає за рахунок аутоімунних факторів.
Можна не сумніватися, що АІТ - це генетично обумовлене захворювання, що реалізуються при впливі факторів навколишнього середовища. Спостереження за різнояйцевими близнюками свідчать про одночасне виникнення у них АІТ в 3 - 9%, а у однояйцевих близнюків - в 30 -60% спостережень. Генетична схильність до розвитку АІТ підтверджується фактом асоціації його з певними антигенами системи HLA; частіше з HLA DR3 і DR5. За даними японських дослідників, найбільший ризик виникнення АІТ пов'язаний з антигенами HLA DQW7. Необхідно відзначити, що антигени системи HLA є маркерами ряду аутоімунних захворювань, тому розглядати їх як «гена хвороби» не можна. Може йтися лише про вродженої схильності до певного типу аутоімунних реакцій.
Ризик розвитку АІТ багато в чому визначається віком і статтю пацієнта. Співвідношення жінок і чоловіків, які страждають АІТ, у віці 40 -50 років становить 10 -15: 1; у дітей на 3 хворих дівчинки припадає 1 хлопчик. АІТ рідко зустрічається у дітей молодше 4 років, максимум захворюваності у них припадає на середину пубертатного періоду. Поширеність АІТ у дітей становить 0,1 - 1,2%, у жінок старше 60 років вона досягає 10%.
Крім статі і віку, істотну роль в розвитку АІТ грають фактори зовнішнього середовища. У літературі дискутується питання про залежність між споживанням йоду і ризиком розвитку тиреоїдиту. Експериментальні та клінічні дослідження показують, що тривалий прийом надмірної кількості йоду може призвести до збільшення частоти АІТ у осіб, які мають до нього генетичну схильність. Йдеться про дуже високих дозах йоду - десятках і сотнях міліграмів. Разом з тим немає підстав вважати, що заповнення нормальної потреби в йоді (100 - 200 мкг / добу) може збільшувати частоту аутоімунної патології у здорових осіб. Обговорюється можлива роль стимуляції аутоімунного процесу в щитовидній залозі під впливом літію, інтерферону, впливу іонізуючої радіації, а також ряду інфекційних агентів.
2.Патогенез
АІТ відповідає п'яти класичним критеріям аутоімунної хвороби, сформульованими Ф. Мілгтон і Е. Вітебський. До них відносяться:
1. Наявність в крові хворого органоспецифічних аутоантитіл, або підтвердження клітинно - опосередкованої цитотоксичності.
2. Ідентифікація специфічного аутоантигена, що викликає імунопатологічні реакцію.
3. Експериментальне подтвежденіе іммуноагрессія до даного антигену, тобто створення експериментальної моделі даної хвороби або синдрому.
4. Наявність специфічних для даної хвороби (синдрому) клініко - лабораторних симптомів і патоморфологічних змін у відповідних органах і тканинах.
5. Можливість «трансплантації» хвороби донору в результаті введення йому сироватки з антитілами або стимульований лімфоцитами.
Відповідність АИТ першому і головному критерію иммунопатологического процесу доводиться наявністю у хворих ознак неспецифічної або органоспецифічних аутоімунної реакції.
Аутоімунний реакції - важливий механізм збереження стабільності гомеостазу нейроендокринної системи. Аутоиммунизация - це «імунологічне реагування» на антигени власних тканин (так звані аутоантитіла).
Специфічна захисна реакція на ендо- або екзоантигени характеризується, з одного боку, виробленням антитіл, які є ефекторами В - системи імунітету (гуморальний тип імунної відповіді), з іншого - антигенспецифических активних Т - лімфоцитів (клітинний імунну відповідь). Деякі з останніх виконують функцію ефекторів (Т - ефектори, Т - кілери), інші (індуктори), секретуючи лімфокіни, беруть участь в регуляції імунної відповіді (Т - хелпери, Т - супресори і т.д.).
Т - супресори мають регуляторними властивостями, блокують і пригнічують «заборонені» клони реактивних Т - хелперів, здійснюючи тканинну толерантність, попереджаючи імунні реакції або виконуючи функції імунного нагляду, гальмують антитілоутворення (включаючи аутоантітелогенез). Втрата активності - основна умова розвитку аутоімунного процесу.
Т - кілери «відповідальні» за пряму цитотоксичність. Перебуваючи під контролем Т - супресорів, вони руйнують клітини - мішені, забезпечуючи генетичну постійність внутрішнього середовища організму, захищаючи його від новоутворень, аутоімунних захворювань і чужорідних білків.
В - лімфоцити - попередники антітелообразующіх плазматичних клітин, в які вони перетворюються в результаті взаємодії з Т - індукторами і Т - лімфоцитами, «розмножуються», диференціюються, перетворюючись в плазматичні клітини, здатні синтезувати імуноглобуліни. При АІТ частіше має місце збільшення кількості імуноглобулінів G і М.
В результаті контакту з антигеном антигенспецифической сенсибілізовані Т - лімфоцити синтезують лімфокіни, що регулюють функції систем відповідальних за імунну відповідь.
Макрофаги здійснюють розпізнавання, захоплення, переробку, презентацію антигену, а також видалення надлишкової кількості антигенного матеріалу, який може заблокувати включення Т- і В - лімфоцитів в імунну відповідь. Вони викликають і цитотоксичний ефект, є активно секретуючими клітинами, продукують ряд медіаторів, що регулюють імунну реакцію.
Аутоагресивні аутоімунні реакції характеризуються порушенням відповіді на аутоантигени при збереженні основних функцій імунної системи: розпізнавання і елімінація антигенів. Існує ряд концепцій щодо механізмів розвитку аутоімунних захворювань, в яких на перший план висувають або зміни в клітинах органів - мішеней, які дефекти в самій імунній системі.
Клітини - мішені «несуть» на мембрані два класи антигенів HLA - системи. Їх експресія збільшується під впливом вірусів, надлишку йоду, радіації, інших фізичних і хімічних чинників.
Необхідні умови переходу фізіологічних аутоімунних процесів в патологічні аутоагресивні - дисфункція імунної системи з надмірним реагуванням на ауто - і перекрестнорегулірующіе антигени. Аутоімунні хвороби розглядаються не як гіперфункція імунної системи, а як її дисфункція в зв'язку з недостатністю регуляторних механізмів.
Причиною дисфункції системи регуляторних Т - лімфоцитів може служити вроджене або придбане порушення діяльності тимуса - центрального «пульта» імунної системи, відповідальної за дозрівання і диференціювання всіх субпопуляцій Т - лімфоцитів.
При природженому або придбаному дефекті активності Т - супресорів «заборонені» клони лімфоцитів виживають, вони «заселяють» щитовидну залозу і взаємодіють з органоспецифическими антигенами безпосередньо або через хелпери. В результаті до процесу залучаються В - лімфоцити, які продукують антитіла. Тиреоїдний епітелій пошкоджується, тканину щитовидної залози инфильтрируется лімфоцитами. Тиреоїдні антитіла, пов'язані з лімфоцитами, утворюючи імунні комплекси, що зумовлюють цитотоксичний ефект.
Специфічною иммунопатологической реакцією називають появу в крові і тканинах антитіл і аутосенсибілізованих лімфоцитів. Вважається, що при АІТ базисним процесом є гуморальний механізм імунітету, тобто продукція антитіл до тиреоїдних антигенів. Однак ініціальний патогенетичну роль відіграє порушення в клітинно - опосредуемом ланці імунної системи. Мається на увазі або дефіцит Т - супресорів, який відкрив можливість клонування «заборонених» В - лімфоцитів, які продукують антитиреоїдні антитіла, або дефект Т - хелперів, помилково презентірующих ефекторами імунної системи власні тиреоїдні антигени.
Антигенна структура щитовидної залози налічує понад 10 клітинних і колоїдних антигенів. Але при дослідженні гуморального імунітету при АІТ визначається тільки чотири тиреоїдних антигену: тиреоглобуліну (ТГ), вторгся колоїдного антигену (2 но), мікросомального антигену (МАГ) і нерецепторного антигену клітинних мембран (НАМ). Також є багато повідомлень про наявність в крові хворих на АІТ антитіл, які блокують або стимулюючих ТТГ - рецептори і антитіл до клітин щитовидної залози.
Принципова відмінність між гипертрофическим і атрофическим АІТ полягає в тому, що при першому зберігається здатність тиреоцитов відповідати на стимуляцію ТТГ - рецептора, при другому - вона блокована спеціальними антитілами, конкуруючими з тиреостимулирующего антитілами. Перший - розвивається в більш ранньому віці. Крім того повідомлялося про можливість нормалізації функції щитовидної залози при другому.
Поряд з антителозависимой цитотоксичність в патогенезі АІТ представляється і клітинну ланку. Характерно збільшення числа К - клітин в крові у хворих з АІТ, відсоток і абсолютна кількість яких корелювало з рівнем сироваткового тиреоглобуліну і було обернено пропорційно концентрації тиреоїдних гормонів.
Аутоімунітет пов'язаний з генетичними факторами. Визначення антигенів гістосумісності має практичне значення, так як дозволяє прогнозувати можливість розвитку різних захворювань. Виражена генетична схильність до АИТ пов'язана з HLA-B8, HL -DR3. З їх наявністю в фенотипі пов'язують виражене пригнічення функції Т - супресорів. Велику значимість має визначення антигенів 2 класу HLA - системи (локуси D і DR). При АІТ частота виявлення антигенів DR5 і DR3 підвищена, причому його «зобно варіант» асоційований з DR5. «Носійство» DR3 зумовлює можливість розвитку атрофічного АІТ. Для гіпертрофічного більш характерні HLA-B8, DR6, DW3. DR 5 є акцептором Т - супресорів і стимулює їх до вивільнення простагландинів DR3 індукує хелперну функцію Т - лімфоцитів.
У хворих на АІТ нерідко виділяють інші захворювання, які також мають аутоіммунну природу (перніціозна анемія, аддисонова хвороба, міастенія, ідіопатичний гіпопаратиреоз, цукровий діабет, ревматоїдний артрит, системний червоний вовчак).
На закінчення можна сказати, що АІТ представляє класичний варіант полигенного синдрому зі спадковою схильністю, при якому аутоиммунная атака фолікулярних структур щитовидної залози детермінується взаємодією спадково-генетичного субстрату і ендогенно-середовищних провокуючих чинників. При цьому з приводу генетики АИТ треба визнати, що властивий аутоімунним синдромам полігенний або мультифакторіальний тип спадкування практично виключає можливість не тільки повного, але навіть приблизного генотипування.