А.О. Буеверов, Т.Л. Лапіна
Клініка пропедевтики внутрішніх хвороб, гастроентерології та гепатології ММА ім. І.М. Сеченова, Москва
Дуоденогастроезофагеальний рефлюкс (ДГЕР) відноситься до важливих патогенетичним чинників ГЕРХ. Компоненти дуоденального вмісту, які пошкоджують слизову оболонку стравоходу, представлені жовчними кислотами, лізолецітін і трипсином. У ряді досліджень показано, що ДГЕР обумовлює більш важкі форми езофагіту, ніж ізольований кислий рефлюкс. Найбільш точний метод діагностики біліарного рефлюксу - фіброоптіческой спектрофотометрия, заснована на визначенні абсорбційного спектра білірубіну. Лікування ДГЕР представляє складну задачу і включає призначення невсасивающіхся антацидів, урсодеоксихолевої кислоти, прокінетиків та інших препаратів за показаннями, а в резистентних випадках - антірефлюксние операції.
ГЕРБ можна визначити як "захворювання з розвитком характерних симптомів і / або запального ураження дистальної частини стравоходу внаслідок повторюваного закидання в стравохід шлункового і / або дуоденального вмісту" [2]. У наведеному визначенні присутня згадка про можливість пошкодження слизової оболонки стравоходу агресивними компонентами не тільки шлункового соку, але і вмісту дванадцятипалої кишки. Зауважимо, що ГЕРБ крім класичної симптоматики може виявлятися також внепіщеводнимі симптомами, такими як біль в області серця, порушення серцевого ритму, бронхообструктивний синдром, ураження верхніх дихальних шляхів та ін. Які вимагають диференціального діагнозу з самостійною патологією відповідних органів.
Спроби систематизації ГЕРБ робляться з 1978 р коли була запропонована класифікація Sava-ry-Miller, що зазнала в наступні роки ряд модифікацій, але зберегла до теперішнього часу свою популярність. З точки зору практикуючого гастроентеролога, найбільш зручна класифікація, згідно з якою розрізняють:
- неерозівную форму - ГЕРБ без ознак езофагіту, або катаральний езофагіт;
- ерозивно-виразкову форму, що включає ускладнення у вигляді виразок або стриктур стравоходу;
- стравохід Барретта, при якому багатошаровий плоский епітелій в дистальній частині заміщається циліндричним тонкокишковій епітелієм.
Патогенез ГЕРХ можна уявити як порушення балансу між факторами агресії і факторами захисту слизової оболонки стравоходу на користь перших. Агресивна дія на слизову оболонку надають соляна кислота, пепсин, жовчні кислоти, лізолецітін і трипсин. До факторів захисту відносять: антірефлюксную бар'єрну функцію НСС; нормальну моторну активність стравоходу, шлунка і дванадцятипалої кишки; резистентність слизової оболонки стравоходу до ушкоджують впливів.
Ні кислоти - немає проблеми?
Доказів домінуючої ролі соляної кислоти в якості фактора, що ушкоджує слизової оболонки стравоходу на сьогоднішній день накопичено з надлишком. Загальна тривалість утримання стравохідного рН нижче 4, що не перевищує гаразд 1 години протягом доби [23], у хворих ГЕРХ збільшується до 4-14,5 години [4]. У зв'язку з цим провідними препаратами для лікування таких пацієнтів в останні 10-15 років є інгібітори протонної помпи (ІПП) як найбільш потужні супресори секреції соляної кислоти парієтальних клітинах шлунка. Відповідно до сучасної стратегії терапії, ІПП повинні призначатися при будь-якій формі ГЕРБ на термін не менше 8 тижнів з наступним прийомом в підтримуючої дозі протягом від 6 місяців до 2 років [5]. Розробляються і впроваджуються в клінічну практику ІПП нових поколінь, що володіють більш вираженим і тривалим антисекреторним дією (рабепразол, езомепразол, тенатопразол).
В якості найбільш ймовірних причин недостатньої ефективності антисекреторних препаратів розглядаються феномен "нічного кислотного прориву" і Дуоденогастроезофагеальний рефлюкс (ДГЕР). Принципові напрями боротьби з першим із зазначених факторів визначені. Якщо раніше пропонувалося додаткове призначення у вечірній час ІПП або блокаторів Н2-гістамінових рецепторів, що нейтралізують патологічний викид соляної кислоти, то в останні роки вказується на переваги застосування ІПП нових поколінь (рабепразол, езомепразол), що володіють більш тривалим антисекреторним дією [5]. Щодо ДГЕР ситуація складніша.
Питання патогенезу та діагностики. Лужний, біліарний або Дуоденогастроезофагеальний рефлюкс?
Pellegrini C.A. в 1978 р запропонував термін "лужної рефлюкс" як поняття, альтернативного "кислого рефлюксу", зумовленого занедбаністю соляної кислоти з шлунку в стравохід. Як критерій діагностики лужного рефлюксу було запропоновано виявлення епізодів підвищення рН стравоходу більше 7 на підставі даних 24-годинний внутрішньостравохідної рН-метрії. Було відзначено, що при лужному рефлюксі пацієнти рідше пред'являли скарги на печію при більш частої і більш вираженою регургітації в порівнянні з "класичним" кислим рефлюксом.
У 1989 р Attwood S.E.A і співавт. навели докази причинного зв'язку лужного рефлюксу з розвитком езофагіту, стравоходу Барретта і навіть аденокарциноми стравоходу. Разом з тим в більш пізніх роботах констатувалося, що достовірне визначення лужного рефлюксу пов'язане з низкою технічних труднощів, до числа яких відносяться: необхідність використання при рН-метрії тільки скляних електродів, певні дієтичні обмеження, санація зубів і ротової порожнини перед дослідженням, дилатація стриктур стравоходу щоб уникнути накопичення слини. Очевидно, що "чистий" лужної рефлюкс можливий лише у пацієнтів з повним припиненням секреції соляної кислоти, яке досяжне в результаті тотальної гастректомія. У клінічній практиці у більшості хворих рефлюкс має змішаний характер, як правило, з переважанням соляної кислоти. Змішування в шлунку лужного дуоденального секрету з кислим шлунковим визначає значення внутріпіщеводного рН в залежності від переважання того чи іншого компонента [18, 25].
Комбінація стравохідної рН-метрії та автоматичного дослідження рефлюктата дозволяє оцінити профіль закидаються в стравохід жовчних кислот і його кореляцію з рівнем рН. Nehra D. і співавт. показали, що сумарна концентрація жовчних кислот у пацієнтів з ерозивні езофагітом складає в середньому 124 ммоль / л, а зі стравоходом Барретта і / або стриктурою - більше 200 ммоль / л. У контрольній групі цей показник дорівнював 14 ммоль / л. У групі хворих ГЕРХ з стравоходом Барретта переважав змішаний рефлюктата (80%), тоді як в групі пацієнтів з ерозивні езофагітом змішаний рефлюкс склав тільки 40%. Пул жовчних кислот був представлений в основному холевой, таурохолевой і глікохолевой кислотами. На тлі лікування антисекреторними препаратами співвідношення некон'югірованная / кон'юговані жовчні кислоти зміщувалося на користь перших [14].
В якості методу неінвазивної діагностики, що заміняє фіброоптіческой спектрофотометрію, пропонується радіонуклідна билиарная сцинтиграфія з міченим (99m) Tc меброфеніном [6].
Труднощі вивчення ДГЕР полягає в першу чергу в малій кількості рідини в пищеводном рефлюктате. Дослідження, засновані на прямий аспірації вмісту стравоходу, демонструють суперечливі результати, обумовлені методичними відмінностями, різною тривалістю процедури і т. Д. [15]. Так, в одній з робіт показано, що концентрація жовчних кислот достовірно вище у хворих з езофагітом і стравоходом Барретта тільки в постпрандіальної період [12].
Компоненти дуоденального вмісту, які пошкоджують слизову оболонку стравоходу, представлені жовчними кислотами, лізолецітін і трипсином. З них найбільш добре вивчена роль жовчних кислот, яким, мабуть, належить основна роль в патогенезі ушкодження стравоходу при ДГЕР. Встановлено, що кон'юговані жовчні кислоти (в першу чергу тауріновие кон'югати) і лізолецітін мають більш вираженим пошкоджуючим ефектом на слизову стравоходу при кислому рН, що визначає їх синергізм з соляною кислотою в патогенезі езофагіту. Некон'югірованная жовчні кислоти і трипсин більш токсичні при нейтральному і слабощелочном рН, т. Е. Їх шкідливу дію в присутності ДГЕР посилюється на тлі медикаментозного придушення кислого рефлюксу [15, 19, 26]. Токсичність некон'югованих жовчних кислот обумовлена переважно їх іонізованими формами, які легше проникають через слизову оболонку стравоходу. Наведені дані можуть пояснювати факт відсутності адекватної клінічної відповіді на монотерапію антисекреторними препаратами у 15-20% хворих [14]. Більш того, тривале підтримання стравохідного рН, близького до нейтральних значень, може виступати в ролі патогенетичного фактора метаплазії і дисплазії епітелію [24].
Можна констатувати, що найбільш точно відображає сутність патологічного процесу закидання вмісту дванадцятипалої кишки в стравохід поняття "Дуоденогастроезофагеальний рефлюкс". Ізольований, т. Е. Не має домішки соляної кислоти, рефлюкс дуоденального вмісту можливий тільки в умовах повного анацидного стану. Разом з тим з урахуванням домінуючої ролі жовчних кислот у патогенезі пошкодження слизової оболонки стравоходу термін "біліарний рефлюкс" також має право на існування.
Клінічна симптоматика і наслідки ДГЕР
Результати ряду досліджень показали, що мають найбільше клінічне значення ускладнені форми ГЕРХ часто розвиваються в результаті дії не тільки кислоти, але і жовчі [25]. Відповідно, своєчасне розпізнавання ДГЕР вельми актуально як для оцінки прогнозу, так і для вибору оптимального методу лікування. Виникає питання: чи можна за клінічними симптомами якщо не розпізнати, то хоча б запідозрити біліарний рефлюкс?
Vaezi M.F. і Richter J.E. відзначають, що на відміну від "класичного" кислого рефлюксу, який проявляється печією, регургітацією і дисфагією, асоціація ДГЕР з відповідною симптоматикою виражена слабше. Частіше, ніж при кислому рефлюксе, виявляються симптоми диспепсії. Пацієнти можуть пред'являти скарги на біль в епігастрії, що підсилюється після їжі, іноді досягає значної інтенсивності, нудоту, блювоту жовчю [26]. Мабуть, цю клінічну картину слід доповнити гіркотою в роті, що не проходить, а іноді з'являється або посилюється на тлі прийому ІПП.
Як зазначалося вище, ДГЕР може виступати в якості причини важкого езофагіту, метаплазії стравохідного епітелію і навіть аденокарциноми, що розвивається на тлі останньої [8, 20, 25]. Gutchow C.A. і співавт. також переконливо продемонстрували роль ДГЕР в поєднанні з кислим рефлюксом в патогенезі циліндричної метаплазії стравохідного епітелію, стравоходу Барретта і аденокарциноми стравоходу. Більш того, порівняння груп пацієнтів з ГЕРХ різного ступеня тяжкості, дозволило зробити висновок про більшу частоті ДГЕР при ускладненому стравоході Барретта в порівнянні з неускладненим [11, 25]. Цікаво, що результати експериментального дослідження, виконаного на гастректомірованних щурах, свідчать про домінування НЕ залозистого, а плоскоклітинного раку стравоходу на тлі дуоденоезофагеального рефлюксу [7].
Видається очевидним, що домінування компонентів жовчі в пищеводном рефлюктате змушує коригувати загальноприйняті схеми лікування ГЕРБ. Слід брати до уваги, що при найбільш часто зустрічається змішаному рефлюксе призначення ІПП надає клінічний ефект не тільки внаслідок придушення власне кислотопродукції, а й за рахунок зменшення загального обсягу шлункового секрету, що, відповідно, веде до зменшення обсягу рефлюктата [13]. У той же час нерідко спостерігається ситуація, коли на тлі лікування ІПП або після їх відміни пацієнта турбує гіркота в роті, що підсилюється вранці і після їжі. Зазвичай у таких хворих, особливо при наявності болю або відчуття тяжкості в правому підребер'ї, діагностується дисфункція жовчовивідних шляхів. Однак традиційне призначення жовчогінних засобів і спазмолітиків не завжди призводить до редукції всього комплексу симптомів. У цієї групи пацієнтів слід запідозрити наявність ДГЕР і при наявності технічної можливості підтвердити його наявність. Якщо ж її немає, то ймовірно, доцільно призначити емпіричну терапію і оцінити її ефективність з виконанням при необхідності контрольного ендоскопічного дослідження.
Безумовно, базисними препаратами для лікування ГЕРБ залишаються ІПП. Виняток, мабуть, становлять лише пацієнти після резекції шлунка. У разі доведеного або обгрунтовано підозрюваного ДГЕР можуть бути призначені в різних комбінаціях (в т. Ч. В комбінації з ІПП) такі препарати [20]: антациди, прокинетики, урсодеоксихолевая кислота, холестирамін, сукральфат, баклофен.
Безумовно, при "класичної" ГЕ антикислотний активність антацидів не може зрівнятися з такою ІПП. Але при наявності біліарного рефлюксу метою їх призначення служить не тільки нейтралізація соляної кислоти, але і адсорбція жовчних кислот і лізолецітіна, а також підвищення стійкості слизової оболонки до дії пошкоджуючих агресивних чинників. Цим вимогам відповідає, зокрема, препарат Маалокс, до складу якого входять гідроокис алюмінію і магнію в співвідношеннях 1. 1 (таблетки) і 1,1. 1 (суспензія). Маалокс адсорбує лизолецитин і жовчні кислоти на 59-96% [3].
Зв'язування жовчних кислот та інших агресивних субстанцій, що ушкоджують слизову оболонку стравоходу при ДГЕР, може бути досягнуто також при застосуванні холестираміну.
Призначення прокінетиків патогенетично обгрунтовано внаслідок їх здатності до нормалізації рухової активності верхніх відділів травного тракту і, що ще більш важливо, до зменшення частоти спонтанних розслаблень НСС. Однак препарат з найбільш вираженими прокінетіческого властивостями - цизаприд - відкликаний з фармацевтичного ринку через його здатності викликати жізнеугрожающіе порушення серцевого ритму, що диктує необхідність пошуку нових дієвих і безпечних прокінетиків. Дія таких поширених блокаторів дофамінових рецепторів, як метоклопрамід і домперидон, виражена слабше, тому їх дозування слід підбирати індивідуально. Заслуговує на увагу Широко застосовується при функціональних захворюваннях кишечника сульпірид, також відноситься до антагоністів дофамінових рецепторів.
Підставою для застосування урсодеоксихолевої кислоти при гастриті і езофагіті, обумовлених ДГЕР, служить її цитопротективний ефект. Витіснення пулу гідрофобних жовчних кислот і, ймовірно, запобігання індукованого ними апоптозу епітеліоцитів ведуть до редукції клінічної симптоматики та ендоскопічних ознак пошкодження слизової оболонки шлунка і стравоходу [16]. Патогенетично обгрунтовано призначення сукральфату, також виявляє цитопротективний властивості.
Нещодавно було виявлено, що агоніст рецепторів γ-аміномасляної кислоти баклофен здатний зменшувати число епізодів спонтанної релаксації НСС, що обґрунтовує можливість його застосування в комплексній терапії ГЕ, в т. Ч. Обумовленої ДГЕР.
У пацієнтів, рефрактерних до терапії, виконуються різні ендоскопічні та оперативні втручання, спрямовані як на зменшення ДГЕР, так і на ліквідацію обумовлених їм ускладнень, в першу чергу метаплазії стравохідного епітелію. До них відносяться фундоплікація по Ниссену, накладення анастомозу по Ру, поворот дванадцятипалої кишки [2, 5, 13, 21].
Важливо відзначити, що з точки зору медицини, що базується на доказах, достовірних даних про ефективність всіх перерахованих вище препаратів при ДГЕР недостатньо. Хірургічні втручання вимагають наявності відповідного обладнання, кваліфікованих фахівців і адекватних програм реабілітації пацієнтів. На підставі наведених вище робіт слід визнати, що внесок ДГЕР в патогенез ГЕРХ, в т. Ч. Важких її форм, заслуговує подальшого вивчення. Це визначає необхідність проведення досліджень, присвячених даній проблемі.